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四川大学肖智雄团队揭示AMPK在乳腺癌转移中的作用及机制

发布时间 :2020年03月27日 浏览量 :2

远端转移是导致乳腺癌患者死亡的主要原因。研究乳腺癌远端转移的分子机制及药物靶点一直是乳腺癌研究领域的前沿和热点。AMPK(腺苷酸激活蛋白激酶)在细胞能量感知和维持细胞能量稳态过程中起着关键作用。目前关于AMPK的研究主要集中在其激酶活性调控及蛋白稳定性上。而对AMPK基因的转录调控则知之甚少。

 

近日,四川大学恒耀平台肖智雄教授团队在PNAS在线发表了题为“Transcriptional Suppression of AMPKa1 Promotes Breast Cancer Metastasis upon Oncogene Activation”的研究论文,首次揭示了转录抑制AMPK在PI3K/HER2驱动的乳腺癌转移中起着关键调控作用。

 

 

 

该团队前期研究发现PI3K/HER2/Ras信号通路通过转录抑制p53家族成员DNp63a,从而促进肿瘤转移 。他们继而在临床乳腺癌样本中分析发现,AMPK的催化亚基AMPKa1的mRNA表达在PIK3CA激活突变或HER2阳性的乳腺癌组织中显著降低,且DNp63a表达与AMPKa1表达呈正相关。进一步研究发现,DNp63a是AMPKa1的直接转录因子;PI3K/HER2通过抑制DNp63a,进而抑制AMPKa1基因转录,最终导致乳腺癌细胞侵袭和肿瘤转移。关于AMPK调控乳腺癌转移的分子机制,他们发现基因沉默AMPKa1显著增加Twist1的蛋白表达,导致E-cadherin的表达下调和细胞之间的粘附减弱,从而促进了乳腺癌细胞的侵袭和肿瘤转移。

 

 

 

据悉,四川大学恒耀平台副研究员易勇博士为该论文的第一作者,肖智雄教授为通讯作者。四川大学恒耀平台牛孟孟博士、陈虎博士、四川省肿瘤医院罗杨坤副主任医师及南昌大学罗志军教授参与了本课题研究。

 

原文链接:https://www.pnas.org/content/early/2020/03/18/1914786117


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